高剪切濕法制粒

這一技術(shù)名稱中的“高剪切"和“濕法"兩個(gè)定語，揭示了其核心工藝特點(diǎn)。濕法指的是在制粒過程中加入潤濕劑，如水、乙醇或其混合物，這些潤濕劑會(huì)在后續(xù)工藝中被去除。而高剪切則依賴于專用的高剪切濕法制粒機(jī)，其攪拌槳和切刀的高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生強(qiáng)大的剪切力，促使?jié)耦w粒被打散成小顆粒，并通過攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)使小顆粒粘附未潤濕的干物料，從而不斷長(zhǎng)大、切碎、潤濕，最終形成所需大小的顆粒。這一過程的關(guān)鍵特征包括潤濕劑泵入液滴的尺寸遠(yuǎn)大于基礎(chǔ)物料顆粒，以及高剪切力對(duì)初始濕顆粒的打散作用。

第二類制粒技術(shù)是噴霧制粒，它涉及將粘合劑（或潤濕劑）霧化后噴入制粒物料中。當(dāng)霧化后的粘合劑與物料顆粒接觸時(shí)，這些顆粒會(huì)“起粘"，并在運(yùn)動(dòng)過程中粘附其他物料，不斷重復(fù)此過程，直至形成所需大小的顆粒。這種制粒方法的關(guān)鍵特征在于，潤濕劑（或粘合劑）的霧化噴入液滴的尺寸（通常小于等于150μm）與基礎(chǔ)物料顆粒的尺寸（約為100μm）相近或更小。

2 高剪切濕法制粒

在高剪切濕法制粒的過程中，不可避免地涉及到“剪切制粒"的原理。通過精確控制加液噴槍，可以使得噴出的液體中包含一定比例的“小液滴"，從而在濕法制粒的同時(shí)實(shí)現(xiàn)“噴霧制粒"的效果。通常，在高剪切濕法制粒的情況下，“剪切制粒"的占比會(huì)超過70%。然而，通過選擇合適的噴液噴頭和流量控制，可以顯著提高“霧化制粒"的占比，使其可能達(dá)到50%以上。

在高剪切濕法制粒中融入“霧化制粒"的原理，主要出于以下考量：

首先，“剪切制粒"依賴于強(qiáng)大的“高剪切力"。然而，在實(shí)際操作中，我們無法確保每個(gè)顆粒都能受到均勻的剪切。隨著制粒設(shè)備的規(guī)模擴(kuò)大，大顆粒被剪碎的程度會(huì)逐漸降低，這導(dǎo)致顆粒的粒徑分布變得相對(duì)廣泛。相比之下，“霧化制粒"則更易于控制，關(guān)鍵在于“霧化液滴的大小"，這一參數(shù)不僅容易在單批次內(nèi)實(shí)現(xiàn)均勻制粒，而且在設(shè)備放大過程中也能保持較好的重現(xiàn)性。

其次，高剪切制粒機(jī)的性能對(duì)制粒效果至關(guān)重要。若設(shè)備性能欠佳，制粒效果將大打折扣，甚至可能無法保證重現(xiàn)性。在設(shè)備放大生產(chǎn)過程中，有時(shí)可用的高剪切濕法制粒機(jī)可能僅限于“能動(dòng)"的程度，此時(shí)，“霧化制粒"因素可能成為提升制粒效果的關(guān)鍵。

此外，標(biāo)準(zhǔn)的高剪切濕法制粒并不包含“霧化制粒"。通常，設(shè)備性能越好，對(duì)“霧化制粒"的依賴度越低。但在某些情況下，為了實(shí)現(xiàn)良好的霧化效果并保證制粒質(zhì)量，可能需要降低噴液速度，這可能會(huì)延長(zhǎng)制粒時(shí)間至多25分鐘。

從制粒的角度來看，這些考量都具有實(shí)際意義。特別是在仿制藥領(lǐng)域，自制制劑需要盡量重現(xiàn)參比制劑的制粒狀態(tài)。若參比制劑未采用“霧化制粒"，其顆粒大小和軟硬程度范圍可能較寬，這可能使得自制制劑難以通過簡(jiǎn)單的“霧化制粒"來重現(xiàn)其溶出特性。因此，在仿制藥開發(fā)過程中，需要綜合考慮各種因素，以確保自制制劑與參比制劑在制粒效果上的一致性。

在固體制劑的生產(chǎn)過程中，顆粒粒徑的變化是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。高剪切濕法制粒，作為其中的一種重要技術(shù)，其流程可以細(xì)分為幾個(gè)關(guān)鍵步驟：首先是預(yù)混階段，這一階段通常持續(xù)0至5分鐘；緊接著是加漿階段，分為兩個(gè)時(shí)期，分別是5至15分鐘和15至20分鐘；隨后是制粒階段，大約需要20至25分鐘；最后是出料整粒，即濕磨過程。接下來，我們將逐一深入探討這些階段。

預(yù)混階段

此環(huán)節(jié)旨在將活性成分與輔料進(jìn)行充分混合，通過攪拌槳或攪拌槳結(jié)合切刀的高速旋轉(zhuǎn)來實(shí)現(xiàn)。混合時(shí)間通常設(shè)定為3分鐘至15分鐘，常見選擇為5分鐘或10分鐘。混合質(zhì)量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是取樣10個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，確保RSD（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）不超過0%，理想情況下應(yīng)達(dá)到0%以下。若混合效果不佳，可延長(zhǎng)混合時(shí)間或增加攪拌速度。需注意，此階段并未涉及制粒，因此顆粒大小保持不變。

加漿階段I

在這一環(huán)節(jié)中，粘合劑（或潤濕劑）通過噴槍加入濕法制粒機(jī)。若噴液均勻，此過程約占整體噴液時(shí)間的1/2至3/4。攪拌槳保持正常轉(zhuǎn)速，切刀可保持關(guān)閉或低速、高速狀態(tài)。此時(shí)，通過視鏡和濾袋可觀察到粉塵，同時(shí)顆粒粒徑出現(xiàn)輕微增長(zhǎng)。采用高速液動(dòng)噴槍時(shí)，此過程可能僅需5分鐘；而使用霧化噴槍時(shí)，則可能需要10至15分鐘。

加漿階段II

隨著粘合劑的持續(xù)加入，濕法制粒機(jī)中的物料逐漸被潤濕，粉塵減少，制粒顆粒迅速增大。在此階段，攪拌槳維持正常轉(zhuǎn)速，切刀以低速或高速旋轉(zhuǎn)。若切刀未開啟或無法觸及物料，則制粒效果會(huì)受到影響。無論使用液動(dòng)噴槍還是氣動(dòng)噴槍，此過程通常在5分鐘內(nèi)完成。若選用氣動(dòng)噴槍進(jìn)行霧化加入粘合劑，還可觀察到由于制粒作用，顆粒變得緊實(shí)，物料整體體積有所縮減。若縮減幅度超過初始體積的1/3，則需考慮粘合劑用量是否適當(dāng)。同時(shí)，要注意避免粘合劑過量導(dǎo)致顆粒在攪拌槳下方或鍋壁上黏連成層，或攪拌槳上粘附過多顆粒無法去除的情況。

制粒階段

在加漿完成后，啟動(dòng)攪拌槳，切刀可設(shè)置為低轉(zhuǎn)速或高轉(zhuǎn)速，進(jìn)行制粒操作，持續(xù)時(shí)間約30秒至5分鐘。此環(huán)節(jié)旨在通過切刀的作用，使?jié)耦w粒變得更加均勻。需注意，加漿階段可能存在物料流動(dòng)不理想的問題，如某些部位的物料未充分參與制粒，或粘合劑噴淋落點(diǎn)過濕導(dǎo)致顆粒過大。通過制粒階段，可以進(jìn)一步優(yōu)化濕顆粒的均勻性。

出料整粒

大多數(shù)高剪切濕法制粒機(jī)在出料位置配備了整粒機(jī)。盡管制粒機(jī)的制粒效果可能已較為均勻，但濕顆粒在自身重力的作用下可能團(tuán)聚成塊。若不及時(shí)處理，這些團(tuán)塊在后續(xù)的流化床干燥或烘箱干燥過程中會(huì)影響干燥效率，甚至可能形成硬芯，從而影響溶出。因此，配備出料整粒機(jī)是必要的。

噴液原理

噴嘴是噴液系統(tǒng)的關(guān)鍵部件。目前市場(chǎng)上存在超過20000種類型的噴嘴，其基本結(jié)構(gòu)可分為“單流體"和“雙流體"兩大類。單流體噴嘴主要依靠液壓噴淋，而雙流體噴嘴則混合了氣壓和液壓，即氣壓噴槍（氣壓式）和液壓噴槍（液壓式）。氣壓噴槍通過壓縮空氣形成局部真空，吸入液體并霧化成細(xì)小霧滴；而液壓噴槍則利用壓縮空氣對(duì)粘合劑溶液施加壓力，產(chǎn)生極小的液滴。噴霧的主要形狀包括扇形、實(shí)心錐形、空心錐形和液柱形等類型。

扇形噴嘴的噴霧形成原理：

扇形噴霧的核心理論是“膜裂"。當(dāng)高壓噴嘴將液體噴入大氣中時(shí)，會(huì)形成一個(gè)薄膜整體。這個(gè)薄膜首先會(huì)因振動(dòng)而趨于平坦，然后變得不穩(wěn)定。在液體表面張力的作用下，薄膜的形狀逐漸演變?yōu)橹鶢睿罱K被撕裂成液滴，這就是所謂的膜性裂變。液滴的直徑會(huì)隨著噴嘴壓力的改變而變化。扇形噴霧的形成則歸功于噴嘴的貓眼結(jié)構(gòu)和衍射效應(yīng)。

實(shí)心錐形噴嘴的噴霧成型原理：

實(shí)心錐形噴霧的核心理論是“內(nèi)部流道"。在噴嘴內(nèi)部，部分流體經(jīng)過強(qiáng)制旋轉(zhuǎn)后噴出，而剩余的流體則直接在噴嘴內(nèi)噴出。這兩種流體的匯合，就產(chǎn)生了實(shí)心錐形的噴霧。其內(nèi)部的x形通道和精細(xì)的噴孔設(shè)計(jì)，確保了噴霧的精確形狀和正確角度，同時(shí)大大減少了阻塞的可能性。

空心錐形噴嘴的噴霧成型原理：

空心錐形噴嘴利用離心力原理進(jìn)行噴霧。液體被引入旋風(fēng)室后，渦流的離心力使其擴(kuò)散，并從噴嘴孔噴出，從而形成鐘形——空心錐——液膜的噴霧形態(tài)。這種設(shè)計(jì)產(chǎn)生了一個(gè)圓形的噴霧圖案。其工作原理類似于將水放入旋轉(zhuǎn)的容器中，水在離心力的作用下集中在容器壁上，中心形成空心，從而產(chǎn)生了空心錐形噴嘴噴霧效果。